Πρόκειται για το τελευταίο προς τα δυτικά κτίριο του συγκροτήματος των 17 νεωρίων. Η κατασκευή του κτιρίου άρχισε το 1585 από τον Γενικό Προβλεπτή Alvise Grimani. Το μεγάλο πάχος των τοίχων του, η απομόνωση του από τα άλλα νεώρια αλλά και οι δημόσιες λειτουργίες που στέγασε κατά καιρούς, του προσδίδουν μια ιδιαιτερότητα που ίσως εξηγεί τον χαρακτηρισμό «Μεγάλο».
Με την προσθήκη ορόφου το 1872, επί τουρκοκρατίας, άρχισε μια καινούργια εποχή για το Μεγάλο Αρσενάλι. Το οίκημα φιλοξένησε αρκετές σημαντικές δημόσιες λειτουργίες. Μεταξύ των άλλων, στέγασε το σχολείο της Χριστιανικής Κοινότητας. Από το 1892 φιλοξενούσε θεατρικές παραστάσεις στη μεγάλη αίθουσά του, ενώ χρησιμοποιήθηκε από το 1923 και ως δημόσιο νοσοκομείο. από το 1923 αλλά και ως Δημαρχείο από το 1928 έως το 1941.
Σήμερα, από ασκεπές ερείπιο κάποτε, έχει μετατραπεί σε εντυπωσιακό χώρο εκδηλώσεων και εκθέσεων. Λειτουργεί ως Κέντρο Αρχιτεκτονικής της Μεσογείου, φιλοξενώντας σημαντικές Ελληνικές και διεθνείς διοργανώσεις στους χώρους του, με ιδιαίτερη έμφαση - όπως είναι φυσικό - στην Αρχιτεκτονική.